Aspectos farmacológicos y genéticos del fenómeno adictivo

Uno de los aspectos más cuestionados dentro del fenómeno adictivo, se refiere al fenómeno de sensibilidad que muestran diferentes drogas de abuso durante su consumo crónico y que de manera importante determina la susceptibilidad a la adicción en los individuos. En este contexto, los experimentos de autoadministración de drogas de abuso permiten que el sujeto en estudio

Aspectos farmacológicos y genéticos
del fenómeno adictivo

Philippe Leff y Benito Antón*

Tolerancia, dependencia y sensibilización
Uno de los aspectos más cuestionados dentro del fenómeno adictivo, se refiere al fenómeno de sensibilidad que muestran diferentes drogas de abuso durante su consumo crónico y que de manera importante determina la susceptibilidad a la adicción en los individuos. En este contexto, los experimentos de autoadministración de drogas de abuso permiten que el sujeto en estudio o animal experimental pueda administrarse dosis selectivas de una droga, de forma que el sujeto experimental pueda incrementar la dosis efectiva hasta experimentar los efectos recompensantes inducidos por la droga. Las diferencias de sensibilidad observadas entre sujetos experimentales pueden ser rápidamente neutralizadas cuando, experimentalmente, se ajusta una dosis selectiva de la droga. En forma tradicional se había considerado que la insensibilidad a la droga (esto es la tolerancia desarrollada a una droga de abuso), y no la sensibilidad a ésta, era el factor que determinaba la dependencia farmacológica a una droga psicoadictiva durante el desarrollo y consolidación de un síndrome adictivo. De hecho, está demostrado que la dependencia y la tolerancia a un psicoadictivo son inducidas mediante la administración toxica continua de una droga de abuso, y no mediante la administración intermitente de ésta. Más aún, esta limitación sobre la forma y ruta de administración de una droga determina el umbral de sensibilidad a un determinado psicofármaco con perfil adictivo, así como la habituación en su consumo recurrente. De hecho, los estudios experimentales iniciales que trataban sobre la investigación de los mecanismos neuronales que promueven la adicción, estaban centrados principalmente en los eventos de tolerancia y dependencia que inducen las drogas de abuso. Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que la condición farmacológica más importante en el fenómeno adictivo, es la sensibilización que se induce durante la recurrencia al consumo crónico de drogas psicoadictivas.

El hecho de que la sensibilización tenga un lugar preponderante en la investigación farmacológica del fenómeno adictivo, está dado porque este fenómeno de sensibilización es común para múltiples fármacos estimulantes o depresivos con perfil adictivo, en tanto que los signos de dependencia son muy variables en esta clase de drogas de abuso. Por lo tanto, el fenómeno de sensibilización es un común denominador para múltiples y variadas drogas psicoadictivas. Más aún, estudios recientes han puesto en evidencia que individuos no dependientes a drogas de abuso muestran conductas tan severas de búsqueda y recompensa a psicoadictivos, aun en estados compulsivos que los pueden llevar hasta la muerte. Si bien los clásicos signos de dependencia y tolerancia por varias décadas establecieron los criterios farmacológicos fundamentales para catalogar el tipo de drogas de consumo habitual como drogas psicoadictivas, en el presente los neurofarmacólogos están enfocando su atención en los fenómenos de sensibilidad que inducen las diferentes drogas de abuso. En adición, resulta interesante que en algunas ocasiones los sujetos adictos que se privan del consumo habitual de drogas durante la fase más estresante de la abstinencia, buscan drogas una vez que se abaten los síntomas y signos clásicos de angustia y aversión ocasionados por la abstinencia de la droga. Estos datos sugieren, que los signos clásicos de angustia y estrés ocurrentes durante la fase de abstinencia no representan un factor relevante en la adicción. Finalmente, un hecho notorio es que la administración de alcaloides opiáceos del tipo de la morfina y/o heroína en el Sistema Nervioso Central (snc) puede inducir conductas de búsqueda compulsiva de droga en animales experimentales, aun cuando no se presentan signos positivos de dependencia física a los opiáceos. Estos resultados han permitido postular que el sustrato neuroanatómico y los circuitos neuronales dependientes, que favorecen el desarrollo de las respuestas conductuales de búsqueda compulsiva de drogas, difiere si no del todo, de los sistemas neuronales que producen o promueven la clásica dependencia a alcaloides opiáceos.

Indistintamente de las demostraciones clínicas y experimentales que denotan que el fenómeno de dependencia no es crucial y suficiente en el desarrollo de las conductas compulsivas a la búsqueda de las drogas, aún existen diversos intereses en caracterizar los síndromes de tolerancia y dependencia durante la consolidación del fenómeno adictivo.

Fenómeno de dependencia y sistemas neuronales de placer y recompensa
Existen trabajos experimentales recientes que reportan que los efectos de la abstinencia de drogas psicoadictivas se establecen mediante la activación de los propios sistemas neuronales de placer y recompensa. Estos datos están basados en la observación de que la supresión a la exposición crónica de anfetaminas o cocaína causa un importante incremento en los umbrales de recompensa inducidos por la estimulación eléctrica del cerebro; esto es, se requieren más altos niveles de estimulación del cerebro para mantener la misma frecuencia de autoestimulación cerebral en animales experimentales sujetos a periodos largos de supresión de psicoestimulantes. Existen múltiples datos experimentales que apoyan que el síndrome de abstinencia (por lo tanto dependencia a una droga psicoadictiva) se localiza en los circuitos de placer y recompensa donde efectúan sus acciones farmacológicas las drogas de abuso; esto es el sistema dopaminérgico mesocortico-límbico y circuitos neuronales anexos. Por ejemplo, diversos investigadores han reportando una disminución de la actividad neuronal de las células dopaminérgicas durante el síndrome de abstinencia. Múltiples factores han sido propuestos para explicar la supresión de la actividad de disparo de las neuronas dopaminérgicas, como el incremento en la actividad de receptores GAbaérgicos (receptores GABA-B) asociados al incremento en la liberación de su ligando agonista endógeno, el neurotransmisor inhibitorio, GABA. Este incremento en la actividad del sistema de neurotransmisión gabaérgico da como resultado una potente inhibición de las células dopaminérgicas a nivel del área VTA o el núcleo accumbens. Asimismo, el incremento en la actividad de receptores glutamaérgicas (mGluRs) aunado al incremento de relación del neurotransmisor glutamato, producen similares resultados obtenidos con el sistema de neurotransmisión gabaérgico.

Esta reducción en la actividad de las neuronas dopaminérgicas se correlaciona con un decremento en la sensibilidad de los efectos de recompensa inducido por las drogas de abuso, así como con la necesidad de incrementar gradualmente la dosis de las drogas, tal como lo caracterizan los reportes subjetivos de los pacientes adictos.

Factores genéticos implicados en el fenómeno adictivo
Diversos estudios psico-conductuales han demostrado que existen diferencias marcadas en cepas de roedores (ratas y ratones) en la adquisición de comportamientos de búsqueda de drogas, en particular en los efectos de reforzamiento de los psicoestimulantes. Si bien se ha demostrado que la susceptibilidad al alcohol parece depender de factores poligénicos, lo que ha permitido mapear los posibles sitios genómicos en el cromosoma humano (quantitive trait locus) ligados a la adquisición compulsiva de la ingesta de alcohol. Estos estudios están basados en la premisa de que existen diversos genes específicos que determinan que grupos de individuos sean susceptibles o no susceptibles al consumo del alcohol. Asimismo, estos estudios han permitido identificar diversos sitios genómicos en el cromosoma humano relacionados con la susceptibilidad al consumo del alcohol. Esto es, los estudios de mapeo cuantitativo de genes involucrados en el fenómenos adictivo, han permitido determinar la expresión de polimorfismos genómicos, mediante el entrecruzamiento de diferentes cepas de animales que poseen diferentes características y, asimismo, entrecruzando las cepas innatas con los animales que poseen un linaje parental, lo que permite delimitar en forma progresiva el tipo y grado de penetración del material genómico transferido. Por ejemplo, la cepa de ratón C57BL es una cepa que posee, instintivamente, rasgos preferenciales por el consumo de alcohol. Esta cepa puede ser cruzada con otras cepas de ratón, definidas como DBA o A/J, cepas, por naturaleza, tímidas que evitan el consumo habitual de drogas, incluyendo el alcohol. De esta forma, la descendencia de esta cruza, a su vez, puede ser entrecruzada, con cepas parentales con el fin de lograr cepas descendientes que poseen 88% de rasgos genéticos del la cepa de ratón C57, 12% de la cepa DBA o viceversa. Por tanto, a nivel del cromosoma, existe 12% de material genómico de una cepa y 88% de la otra. La localización de estos porcentajes de material genómico recombinante varía entre los diversos individuos de cepas de animales de diferentes generaciones. Finalmente, el resultado es que esta nueva línea genérica de cepas de animales que logran expresar un bajo nivel o índice de insertos genómicos recombinantes en sus cromosomas, son definidos como líneas o especies congénicas (similar o parecido a la expresión transgénico). Este método experimental genera en la práctica un número de animales congénicos C57 que poseen un numero pequeño de fragmentos genómicos de la especie DBA, y viceversa, especies congénicas tipo DBA poseen un número muy limitado de fragmentos genómicos de origen C57. La repetición consecutiva de estos entrecruzamientos permite lograr la generación de animales con un muy bajo índice o acortamiento de fragmentos genómicos de linajes de entrecruzamiento. Eventualmente, se pueden generar cepas de animales congénicos que son 98% C57, pero que poseen exclusivamente rasgos genéticos de la cepa DBA; esto es, expresan conductas de aversión a las drogas, incluyendo el alcohol. Estos estudios de recombinación genómica entre especies, permite obtener pequeños fragmentos de adn de otra especie, con el fin de identificar, aislar y clonar el gen responsable del rasgo que delimita la aversión, por ejemplo, al alcohol. Por tanto, cepas de animales o linajes, que fenotípicamente son 98% animales de la cepa C57 pero genotípicamente expresan genes de la cepa DBA y, asimismo, expresan conductas aversivas al alcohol, pueden ser tipificadas genéticamente para determinar el locus genómico responsable de la aversión al alcoholismo. Estos estudios genéticos se están realizando en la actualidad, con el fin de determinar qué genes están involucrados en la aversión y susceptibilidad al consumo del alcohol. En forma paralela, similares estudios se están realizando con el propósito de determinar la presencia de mutaciones genómicas y la expresión de polimorfismos genómicos que confieren la expresión de conductas de búsqueda de drogas en animales y humanos por igual.

Generación de animales mutantes transgénicos y su relación con el fenómeno adictivo
En la última década diversos investigadores han logrado generar animales transgénicos mutantes que, por ejemplo, no expresan algun subtipo de receptor dopaminérgico y diferentes subtipos de receptores opioides (denominados como mu, delta y kappa). En este contexto, dos grupos de investigación han logrado generar cepas de animales (roedores) mutantes, que genotípicamente poseen una ausencia del gen que codifica ya sea, el receptor opioide mu, delta o kappa. Estos estudios han demostrado que la ausencia de la expresión fenotípica de cualquier subtipo de receptor opioide causa una pérdida de funciones atribuibles, en forma específica, a cada tipo de receptor. Estos estudios, por primera vez, han demostrado la importancia que tiene la genética para definir, farmacológicamente, la clase de drogas (naturales o sintéticas) que comúnmente son empleadas para catalogar los diferentes tipos de receptores. Si bien, a lo largo de más de cuatro décadas, se ha demostrado a nivel farmacológico, la importancia que posee el receptor opioide mu en la génesis del fenómeno adictivo y la analgesia, los estudios de deleción del receptor delta, parecen incrementar los efectos observados sobre la deleción del receptor opioide mu en animales heterocigotos, los cuales poseen una copia genómica de cada receptor delecionado. Por ejemplo, animales mutantes que poseen una deleción del gen que codifica el receptor opioide mu, crecen y se comportan en forma normal en relación con animales controles no sujetos al efecto de deleciones genómicas. Sin embargo, estos animales no muestran ningún fenómeno físico o de analgesia aun cuando son sometidos a la administración tóxica de alcaloides opiáceos. Por lo que este receptor parece ser relevante únicamente para procesar eventos fisiológicos de estrés y dolor. Aunque estos datos experimentales sugieren la forma como participan, funcionalmente, diferentes tipos de receptores, existen demasiadas controversias sobre estos estudios de deleción genómica en animales transgénicos mutantes. Sin embargo, es importante considerar que los animales mutantes, que poseen una deleción de un gen, pueden mostrar múltiples cambios compensatorios desde el nacimiento, en respuesta a la pérdida de un producto genómico, lo que podría complicar la interpretación de los resultados experimentales sobre el comportamiento de este animal en su vida adulta. Por ejemplo, la potencialidad sobre la confusión de la interpretación de resultados en las respuestas compensatorias de animales transgénicos mutantes (knockout animals en inglés,) ha sido estudiada por diferentes grupos de investigación. Por ejemplo, observaciones recientes sobre la obtención de animales transgénicos mutantes que poseen deleciones de los genes que codifican diferentes subtipos transportadores de aminas biogénicas, como dopamina, norepinefrina y serotonina, han demostrado que estos animales son viables desde el nacimiento, a pesar de mostrar una marcada reducción en su peso corporal y estatura durante su crecimiento y etapa adulta. Por ejemplo, en el caso de la deleción del transportador de dopamina (que en condiciones adictivas a psicoestimulantes, como la cocaína, induce sus efectos farmacológicos mediante la inhibición selectiva de este neurotransportador, localizado en las terminales sinápticas de las neuronas dopaminérgicas a nivel del núcleo accumbens y corteza prefrontal), los animales mutantes tienen una concentración basal de dopamina extracelular cinco veces mayor en relación a los niveles reportados de dopamina en condiciones normales. Además, estos animales expresan bajos niveles de receptores dopaminérgicos, sufren de alteraciones en la síntesis de dopamina y, asimismo, poseen otras características funcionales compensatorias. Dado que la cocaína como droga psicoadictiva, bloquea este tipo de transportador en condiciones fisiológicas normales, resulta interesante que estos animales a pesar de tener cinco veces la concentración basal de dopamina extracelular a nivel del núcleo accumbens, estos animales aprenden a obtener dosis crecientes de cocaína por vía intravenosa, en forma similar a como lo realizan animales controles no mutantes, cuando se exponen a esquemas de auto-administración intravenosa de psicoestimulantes. Asimismo, experimentos similares han demostrado que la deleción del transportador de norepinefrina (NE) altera la susceptibilidad a la cocaína, a pesar de que diversas evidencias farmacológicas han demostrado que la norepinefrina contribuye muy poco a los efectos psicoadictivos de la cocaína o, en otra forma, sobre los psicomotores que inducen la adicción a la cocaína. Entre las múltiples consideraciones que deben valorarse en los experimentos de deleción o supresión de genes de un transportador monoaminérgico, es el hecho de que los transportadores de aminas biogénicas no son exclusivamente selectivos para sus sustratos nominales. Por ejemplo, la dopamina tiene mayor afinidad por el transportador selectivo de norepinefrina (NET) que por su propio transportador dopaminérgico (DAT). Estos datos implican que el transportador neuronal que libera al espacio sináptico una determinada amina biogénica no necesariamente tiene que ser el transportador que depura esa monoamina en una región cerebral específica. Por ejemplo, estudios neuroquímicos, basados en el empleo de cánulas de microdiálisis, han demostrado que el transportador de NE depura en mayor proporción la dopamina sináptica a nivel de la corteza prefrontal medial. Asimismo, diferentes estudios experimentales han demostrados que la cocaína altera la depuración (y por tanto la recaptura) de DA a nivel de la corteza frontal, en tanto que a nivel del estriado dorsal y ventral afecta en forma exclusiva el transportador de dopamina (DAT).

El hecho de que la dopamina muestra una mayor afinidad por el transportador de la norepinéfrina o el de serotonina no es sorprendente, dado que esto es producto de la concentración de cada transportador en diferentes regiones cerebrales; por ejemplo, el primero está mucho más concentrado en la corteza prefrontal que el transportador de dopamina y viceversa, los niveles del transportador de DA son por mucho, mayores en el estriado que en la corteza cerebral. Asimismo, se ha demostrado que los animales transgénicos, que expresan una deleción del transportador neuronal que facilita la recaptura de NE, muestran un incremento de conductas motoras en respuesta a los efectos farmacológicos de la cocaína o las anfetaminas. Además estos animales muestran efectos conductuales en respuesta a los efectos farmacológicos de los psicoestimulantes, como es la preferencia de posicionarse en un lugar específico condicionada por la administración crónica de cocaína. De hecho, nuevas familias de animales mutantes transgénicos están siendo conocidas y, en su mayoría, son productos de la investigación del fenómeno adictivo, que están siendo desarrollados con el principio de comprender mejor los efectos de reforzamiento y las respuestas conductuales que inducen las diferentes drogas de abuso. Por ejemplo, recientemente se ha reportado la generación de un animal transgénico mutante del receptor colinérgico de tipo nicotínico. Estos animales deficientes de este receptor muestran una alta sensibilidad a los efectos de reforzamiento y recompensa inducido por la administración aguda de cocaína. Asimismo, animales mutantes del gen que codifica para la enzima 12-lipooxigenasa, que interviene en el metabolismo del ácido araquídonico, muestran por igual una alta sensibilidad a los efectos de la cocaína, así como un incremento intenso en la expresión de los síntomas característicos de la supresión de morfina y/o heroína.

En resumen, podemos concluir que el conocimiento de múltiples mutaciones genéticas o genómicas pueden influir de manera significativa y sorpresiva sobre los efectos farmacológicos que producen las drogas psicoadictivas en los circuitos neuronales de placer y recompensa.

Nota
* Investigadores del Instituto Nacional de Psiquiatría "Juan Ramón de la Fuente"

 

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