Adicciones: nuevos avances en el conocimiento de la realidad del fenómeno adictivo

A finales del siglo XX, el campo de las neurociencias llegó a dominar y comprender mucho de los mecanismos neuronales y moleculares que regulan la actividad fisiológica normal de la neurona. En su gran mayoría, los estudios de estos fenómenos neurofisiológicos, [en la ultima década del siglo XX], estuvieron dedicados en su mayoría a entender los mecanismos neuronales implicados

Adicciones: nuevos avances en el conocimiento de
la realidad del fenómeno adictivo

Philippe Leff y Benito Antón*

Introducción
A finales del siglo XX, el campo de las neurociencias llegó a dominar y comprender mucho de los mecanismos neuronales y moleculares que regulan la actividad fisiológica normal de la neurona. En su gran mayoría, los estudios de estos fenómenos neurofisiológicos, [en la ultima década del siglo XX], estuvieron dedicados en su mayoría a entender los mecanismos neuronales implicados en la adicción a sustancias de abuso, y se enfocan a los mecanismos neuroadaptativos que ocurren en el fenómeno adictivo, particularmente en los circuitos neuronales involucrados en la fisiología normal de la recompensa y del placer. Estos mecanismos de neuroadaptación resultan ser mucho más complejos de lo que se entendía hace varias décadas. En particular, podemos citar la complejidad de los eventos neurobiológicos que favorecen la susceptibilidad al consumo reiterado de las drogas psicoadictivas, así como las neuroadaptaciones químicas y moleculares que ocurren en diferentes circuitos neuronales que producen cambios de sensibilidad a estas drogas psicotrópicas. En esta serie de monografias se intenta detallar los avances científicos del fenómeno adictivo. Esto es, los estudios que nos han llevado a comprender porqué ocurre una adicción a una sustancia de abuso y cuáles son los modelos neurobiológicos más recientes que explican el cronicidad de este fenómeno, la motivación asociada a la búsqueda de las drogas, los problemas de la abstinencia y las subsecuentes recaídas.

A lo largo de más de medio siglo, los científicos dedicados a la investigación de las adicciones, y en la búsqueda de posibles nuevas terapéuticas para esta epidemia psicosocial, han comprendido que la naturaleza de la adicción radica inicialmente en estructurar cuáles son las regiones neuroanatómicas implicadas en el fenómeno adictivo, cuáles son los mecanismos químicos y moleculares más sobresalientes en esta enfermedad y, en su conjunto, qué entendemos por adicción. Aunque hemos detallado en diversos estudios monográficos estas cuestiones, queda por analizar lo que hoy entendemos del fenómeno de la adicción.

Drogas adictivas y circuitos neuronales de motivación
Desde hace más de dos décadas, se ha establecido la importancia del sistema dopaminérgico como uno de los principales mecanismos fisiológicos de recompensa en el cerebro de los mamíferos, incluyendo el ser humano. Este o estos circuitos neuronales han sido ampliamente estudiados y se ha demostrado su relevancia no sólo en los eventos de placer y recompensa de las drogas adictivas, sino además en la recompensa cerebral por estímulos naturales como la comida y la interacción sexual inherente al organismo. El cerebro no cuenta con un centro especializado y específico para las adicciones, y esto implica que los mecanismos cerebrales involucrados en el fenómeno adictivo parecen haberse desarrollado y evolucionado mucho antes del primer registro de un evento adictivo en la historia de esta enfermedad. La adicción es un evento en la evolución humana reciente, y entendemos que el fenómeno adictivo surge como una dependencia sobre el control del uso del fuego (tabaquismo), el control sobre el uso de jeringas hipodérmicas (inyección intravenosa de drogas de abuso) y asimismo el control de botellas y corchos elaborados para el almacenamiento y distribución del alcohol. En este contexto, diversos estudios han demostrado previamente que la mayoría de las drogas psicoadictivas activan el sistema de transmisión dopaminérgico a nivel cerebral y, por tanto, estas drogas poseen una rasgo distintivo por su capacidad en activar este sistema de neurotransmisión en forma específica. Más aún, este sistema no es sólo un simple sistema que regula funciones de recompensa, sino que además está ampliamente relacionado con funciones cognitivas, motoras y de alerta, desde el aspecto funcional normal y patológico. Esto se debe, a que este sistema de transmisión está ampliamente conectado con áreas neuroanatómicas y los circuitos neuronales que lo estructuran implicados en las funciones mencionadas. Podemos enfatizar que la adicción es un fenómeno que está relacionado con funciones motivacionales de apetito, regulada por el núcleo acumbens, con funciones de discriminación y de ejecución, mediadas por estructuras, como la corteza prefrontal, amígdala y el hipocampo. En este sentido, diversos estudios de imagenología cerebral han observado, en estudios de conducta motivacional, la importancia de diferentes estructuras corticales y subcorticales que participan tanto en la recompensa de drogas de abuso como en la fenomenología motivacional natural inducida por estímulos recompensantes naturales. Por ejemplo, estudios realizados recientemente, en el Hospital General de Masachussetts, empleando la técnica de resonancia magnética nuclear, permitieron detectar en sujetos humanos adictos a cocaína y heroína, que existe una importante activación general del sistema límbico, circuitos neuronales corticales funcionalmente relacionados en la recompensa motivacional, activación importante del núcleo accumbens y el núcleo sublenticular de la amígdala, respectivamente. Estos datos, resultaron similares cuando se comparó la recompensa que inducen en forma común las drogas de abuso más empleadas (cocaína, anfetamina, morfina, heroína y tetrahidrocanabinol) con las recompensas monetarias inducidas, por ejemplo, el juego de azar. Estos estudios revelan por vez primera, en forma hipotética, la homogeneidad de los circuitos neuronales implicados en la adicción y el juego. Asimismo, revelan la implicabilidad de estos circuitos neuronales al comparar la probabilidad (expectación) de producir una respuesta de recompensa a estímulos exógenos (droga o estímulo no adictivo) como a estímulos recompensantes naturales. Más interesante resulta la demostración de que los receptores dopaminérgicos tipo D2 resultan estar disminuidos en estas regiones cerebrales (núcleo accumbens), empleando la tomografía de emisión de positrones (PET Scan) en sujetos humanos cocainómanos, alcohólicos, y sujetos dependientes de alcaloides opiáceos tipo morfina y heroína. Asimismo, se demostró una disminución importante en los niveles enzimáticos de la mono-amino-oxidasa B (MAO "B"), una enzima importante localizada en los circuitos cerebrales de recompensa en fumadores crónicos. Estudios de imagenología han permitido sugerir que múltiples estructuras corticales y subcorticales participan en los mecanismos de recompensa de las drogas de abuso que están relacionadas con la fenomenología motivacional de estímulos naturales recompensantes. En general, la gran mayoría de los estudios neurofisiológicos y neuroquímicos que han aportado una vasta información sobre las bases neurobiológicas del fenómeno adictivo, están derivando hoy mucho de su atención a estructuras que funcionalmente participan en múltiples funciones fisiológicas normales, como la memoria, aprendizaje, atención y cognición; estructuras que filogenéticamente han evolucionado previas a la emergencia de la adicción en la historia de la humanidad.

Estimulación dopaminérgica y recompensa anticipatoria dopaminérgica
La afirmación de que el sistema de transmisión dopaminérgico participa en funciones más elaboradas que la simple función de recompensa a estímulos recompensantes exógenos o endógenos, se basa en diversos trabajos de experimentación conductual, que demuestran que las neuronas dopaminérgicas mesocorticolímbicas de monos no parecen excitarse cada vez que el animal recibe un estímulo recompensante (ver monografias anteriores). Estas neuronas, por un lado, se excitan en forma fásica tras la recepción de una recompensa o estímulo recompensante no anticipado, sin embargo, se habitúan a este, a medida que las neuronas aprenden las propiedades del estímulo y la recompensa se hace predecible. De forma que, una vez que la respuesta del estímulo recompensante primario (v.g., alimentos, líquidos) se habitúa, las células neuronales empiezan a disparar en respuesta a estímulos alternativos, estímulos de recompensa confiables y predecibles, como puede ser un haz de luz programable, un tono auditivo, que regularmente resultan estar asociados a la administración de una droga de abuso (aprendizaje de tipo condicionado). Si estos estímulos o eventos resultan no estar pareados temporalmente con los estímulos de reforzamiento primario (droga o alimento), las mismas células neuronales que previamente disparan en respuesta a estos reforzadores, generarán ahora una potente inhibición en su disparo neuronal, debido a que el estímulo recompensante no llega en un lapso de tiempo determinado para facilitar la activación de las neuronas del núcleo accumbens.

Resulta interesante hacer notar que las neuronas espinales medianas del estriado y las células piramidales de la corteza órbito-frontal responden en forma similar ante reforzadores positivos y estímulos recompensantes predecibles. En la situación donde animales experimentales (Maccacus Rhesus) son expuestos a la autoadministración de estímulos recompensantes, en este caso una droga de abuso, son activados mecanismos neuronales encargados de señalar en forma confiable y precisa la ocurrencia de que un estímulo recompensante aparecerá. Las neuronas dopaminérgicas, que resultan mediar la iniciación de actividad motoras específicas, parecen estar más involucradas en predecir la aparición de un estímulo recompensante expectativo, mediante cambios en el patrón del disparo neuronal de estas neuronas estriatales.

En general, podemos resumir que estos trabajos experimentales, previamente expuestos con mayor detalle en diferentes estudios monográficos, han contribuido en forma muy significativa a un nuevo enfoque sobre el papel que tiene el sistema dopaminérgico mesolímbico, la dopamina y sus receptores membranales involucrados en el fenómeno de la adicción. Estos estudios predicen que este sistema es más que un simple sistema detector de estímulos recompensantes, sino más bien predicen la anticipación de la ocurrencia de que un estímulo recompensante sea adecuado para la supervivencia de un organismo.

Importancia de las respuestas dopaminérgicas en el fenómeno adictivo
Desde hace mas de tres décadas, diversos estudios neurofarmacológicos reportaron que las pruebas experimentales relacionadas con eventos conductuales asociados al fenómeno adictivo pueden tener efectos profundos sobre el sistema de transmisión dopaminérgico durante la administración de drogas de abuso del tipo de los psicoestimulantes. Es sabido que la potencia conductual que producen las drogas psicoadictivas depende enteramente del factor ambiental. Por ejemplo, se puede desarrollar una tolerancia muy alta a analgésicos narcóticos del tipo de la morfina, heroína y congéneres derivados, hasta el punto de obtener efectos letales, como los opiáceos, en animales o sujetos humanos. Una tolerancia dramática puede desarrollarse a los efectos analgésicos y aun a los efectos letales de los alcaloides opiáceos cuando el animal recibe estos psicofármacos en un ambiente usual y conocido por el animal. Sin embargo, cuando estos psicofármacos son administrados en un contexto diferente, que el mismo animal no ha experimentado, entonces el animal es capaz de desarrollar eventos de sensibilidad a estas drogas psicoadictivas. Esto es decir, existe un factor ambiental importante en la neurofarmacología y, por tanto, en el desarrollo de tolerancia y sensibilidad a las drogas de abuso. Por ejemplo, cuando diversas drogas de abuso como los psicoestimulantes del tipo de las anfetaminas o cocaína son administradas en animales experimentales en el entorno natural de los propios animales, estos muestran una expresión conductual débil aun cuando son administradas dosis crecientes de las drogas psicotrópicas. Sin embargo, una activación normal de conductas psicomotoras puede observarse cuando los animales están sujetos a similares ensayos farmacológicos en aparatos experimentales nuevos. A pesar de que en ambas situaciones la droga es capaz de incrementar la concentración de dopamina en el espacio extracelular (sináptico), la anfetamina, induce un efecto pobre en las respuestas conductuales analizadas, cuando esta es administrada en animales hospedados en la cajas normales de vivienda, en comparación con las respuestas conductuales incrementadas, obtenidas cuando el fármaco es administrado a similares animales en un nuevo ambiente experimental. Cuando se analizaron los efectos farmacológicos y moleculares inducidos por la anfetamina, se observó que los animales expuestos a un nuevo ambiente experimental, expresaban un mayor y significativo incremento en la expresión de genes tempranos (efecto cuantitativo empleado para analizar el grado de respuesta y efecto de la droga sobre neuronas estriatales del núcleo accumbens) como el gen C-fos, en las neuronas estriatales que específicamente expresan el RNAm que codifica el receptor dopaminérgico tipo D1 y D3. Estos resultados mostraron, además, que la anfetamina es incapaz de inducir cambios en la activación y expresión de genes tempranos (v.g., C-fos, Jun, etcétera.) en neuronas estriatales que expresan en mayor proporción, el receptor dopaminérgico D2. Por lo tanto, en su conjunto, estos estudios, han demostrado que el factor ambiental influye no sólo en los efectos conductuales que producen las drogas de abuso, sino que además, es capaz de inhabilitar los efectos que produce en forma esperada una droga sobre neuronas específicas y los circuitos neuronales donde supuestamente ejercen sus acciones farmacológicas.

Nuevos circuitos neuronales implicados en la adicción
Los estudios mencionados anteriormente, permitieron el avance en el desarrollo de la investigación en el campo de las adicciones; esto es, la búsqueda de circuitos neuronales de placer y recompensa más allá del conocimiento del sistema dopaminérgico mesocortico-límbico. En este contexto, nuevos datos experimentales arrojaron que los efectos conductuales clásicos atribuidos a la acción posináptica de la dopamina durante el desarrollo y consolidación de un síndrome adictivo, se deben particularmente a la interacción de la dopamina con neuronas que liberan aminoácidos excitatorios como el glutamato, cuyas terminales sinápticas confinan las terminales dopaminérgicas y hacen contacto sináptico con las neuronas espinales medianas del estriado ventral (núcleo accumbens), donde las neuronas dopaminérgicas forman contactos sinápticos. Más aún, diversos estudios morfológicos demostraron que el tratamiento con anfetaminas o cocaína produce un incremento en la arborización de las extensiones dendríticas de las neuronas dopaminérgicas. Estos hallazgos experimentales permitieron demostrar que las neuronas dopaminérgicas que nacen del área ventro-tegmetal del mesencéfalo están cubiertas o embebidas por una compleja red de circuitos neuronales que interaccionan con el sistema neuronal de recompensa y, por tanto, la sensibilización conductual o psicomotora observada por la administración crónica de los psicoestimulantes implica que otros sistemas de neurotransmisión inducen, en adición al sistema de transmisión dopaminérgico, las más complejas formas de neuroadaptación a la adicción.

Trabajos experimentales recientes han enfocado su atención en los sistemas aferentes de transmisión aminérgica, que hacen contactos sinápticos con las neuronas dopaminérgicas. Las terminales axonales de neuronas que liberan aminoácidos excitatorios (v.g., glutamato) como las terminales dopaminérgicas terminan formando contactos sinápticos con las neuronas espinales medianas del estriado (que en su mayoría resultan ser neuronas GAbaérgicas). Estos estudios neuroanatómicos permitieron formular inicialmente la hipótesis de que existe una regulación, inducida mediante la interacción entre el glutamato y la dopamina, sobre el control de la actividad de las neuronas espinales medianas del núcleo accumbens. En extensión, diversos estudios neuroquímicos y anatómicos han demostrado que el estriado ventral recibe múltiples aferencias glutamaérgicas provenientes de la corteza frontal, amígdala e hipocampo.Estas estructuras están relacionadas con la ejecución de funciones tales como detección de señales condicionadas, discriminación de contextos ambientales, y funciones similares como procesos cognitivos y funciones mentales superiores.

En este contexto, diversos trabajos experimentales se abocaron a estudiar los efectos que pudiesen producir las lesiones corticales específicas en animales sujetos a la auto-administración crónica de psicoestimulantes, particularmente en la conducta de búsqueda de drogas de abuso (en ingles, drug-seeking behavior).

Aunque muchos trabajos experimentales relacionados con este tema habían subestimado la importancia de los vías neocorticales al estriado ventral, algunos estudios realizados hace más de dos décadas habían demostrado que cuando las anfetaminas eran administradas por vía sistemica o directamente al núcleo accumbens, se incrememtaba las respuestas a reforzadores condicionados [esto es, un estímulo que previamente era neutral (sonido, luz) se torna en un estímulo de reforzamiento, dado que estos están apareados o asociados a estímulos recompensantes naturales como comida o no naturales como la inyección intravenosa de una droga psicoadictiva]. La lesión del núcleo accumbens, claramente disminuye la respuesta a estos reforzadores condicionados, inducidos por la administración de anfetaminas. Más aún, lesiones inducidas al núcleo basolateral de la amígdala, disminuye en forma similar las respuestas a los propios estímulos condicionantes o reforzadores condicionantes, sin disminuir la capacidad de responder a los efectos de la anfetamina en inducir un incremento en las respuestas a reforzadores condicionados o no condicionados (v.g., alimento). Estudios recientes han demostrado que si bien la porción central-interna del núcleo accumbens (core of the nucleus accumbens) es un área neural importante que recibe múltiples proyecciones glutamaérgicas del núcleo basolateral de la amígdala, la lesión circunscrita de esta área abate las respuestas a los estímulos de reforzamiento condicionados; en tanto que la lesión de la porción ventro-lateral de esta misma región anatómica (shell of nucleus accumbens), que recibe aferencias del núcleo central amigdalino, bloquea el incremento de las respuestas inducidas por la anfetamina, sin alterar la respuesta a los propios estímulos de reforzamiento condicionados. Estos resultados han demostrado, en los últimos años, que la conexión neuroanatómica más importante que se da entre la amígdala y el núcleo accumbens es de tipo glutamaérgico. Por lo tanto, las lesiones de la porción central de esta región neural hacen validar la importancia que tiene este sistema de transmisión y su interacción con el sistema dopaminérgico en la regulación de las funciones de recompensa a reforzadores naturales y no naturales.

Un punto de vista que ha resultado de estos trabajos experimentales es, sin duda, que los estudios de reforzamiento condicionado no deben ser tomados a la ligera. Por ejemplo, los animales de laboratorio son capaces de desarrollar conductas compulsivas de búsqueda de drogas, siempre y cuando estén presentes estímulos de reforzamiento condicionados. Los animales no ven, huelen ni saborean el estímulo de reforzamiento primario como es la droga, cuando son expuestos a la tradicional forma de inyección intravenosa de la misma. Desde la perspectiva del animal, las señales externas de reforzamiento del medio que utiliza un animal, usualmente, son el click de un microswitch o el flash de una luz, y estas, están asociadas a las respuestas instrumentales que ejecuta el animal (presión de una palanca para obtener más droga). Estas señales difieren de los estímulos de reforzamiento condicionados, como la recompensa de un alimento o la gratificación sexual, que no necesitan de la operación instrumental por parte del animal (desde el punto de vista del animal no provienen de ningún lado) y pueden ocurrir hasta en forma retardada, minutos u horas después de la ejecución de una tarea experimental programada (llegar a la meta o al objetivo dentro de un laberinto).

Todos estos estudios permiten entrever que el comportamiento de búsqueda compulsiva de drogas en los modelos de animales adictos a psicoestimulantes, está relacionado con factores ambientales predecibles asociados a la inyección intravenosa de la droga. Asimismo, este comportamiento bien pudiera estar asociado a estados de alerta indirecta, por ejemplo: el color de la sustancia que será inyectada, donde la jeringa y el sistema de tuberías que transportan la solución, vehículo y droga, están remotamente distantes del catéter de infusión implantado crónicamente en el animal. Estos resultados hacen sugerir que, de igual manera, el sentido del gusto o la vista por los alimentos debiesen ser considerados como reforzadores condicionados, ante los efectos posingestivos que delimitan la formación por el hábito de consumir alimentos. Tal como los modelos animales sujetos a esquemas de autoadministración de drogas adquieren conductas de compulsividad por la búsqueda de psicoadictivos, cuando son incapaces de percibir o sentir la inyección periférica de la droga, de igual manera, estos animales adquieren conductas compulsivas ante la estimulación eléctrica periférica del cerebro, imperceptible, sin embargo, estos animales tienen la capacidad sensorial de percibir la palanca que suministra la droga y la luz y el sonido asociados a la presión de la palanca. Es obvio que la estimulación eléctrica del cerebro que es suministrada en forma imperceptible hacia el animal mediante alambres y electrodos, está fuera de la naturaleza de entendimiento del animal mismo.

En este sentido, los trabajos experimentales que permiten estudiar la fenomenología conductual del estado adictivo han demostrado que tantos eventos neuronales, relacionados con la aferencia y convergencia de diversos estímulos del medio ambiente, conjuntamente con la administración crónica de psicoadictivos, determinan el grado, el desarrollo y la consolidación del fenómeno adictivo.

En adición a lo que se ha expuesto anteriormente, diversos estudios farmacológicos han demostrado que el sistema dopaminérgico mesolímbico no es tan importante como se ha detallado previamente, en mediar los efectos de recompensa a todas las drogas de abuso. Por ejemplo, se ha demostrado que la fenciclidina, entre otros antagonistas potentes del receptores glutamaérgicos, incluyendo antagonistas selectivos del receptor glutamaérgico NMDA, como el farmaco MK-801 o el CPP, pueden ser autoadministrados directamente al núcleo accumbens por un animal. Por lo que las acciones de reforzamiento y recompensa de estos fármacos son completamente independientes a la acción del sistema de transmisión dopaminérgico. Diversos autores proponen que el bloqueo farmacológico de los sistemas de transmisión excitatorios (glutamina y receptores glutamaérgicos) con fenciclidina, y que asimismo, convergen formando contactos sinápticos con las células espinales medianas del estriado ventral, producen efectos netos similares a los efectos que producen todas las drogas psicoadictivas (v.g., nicotina, alcohol, cocaína, anfetaminas, alcaloides opiáceos, tetrahidrocanabinoles), esto es, incrementan en forma directa o indirecta la concentración de dopamina extracelular en el estriado ventral.

Si bien la dopamina es considerada hipotéticamente como un posible neurotransmisor inhibitorio sobre las células estriatales, mediante la activación de los receptores dopaminérgicos tipo D2., estudios recientes concluyen que la dopamina no necesariamente produce efectos inhibitorios sobre las neuronas espinales del estriado a pesar de que desde hace más de tres décadas se ha discutido cuál es el papel funcional de la dopamina, esto es, un neurotransmisor excitatorio, inhibitorio o ambos. Estudios recientes muestran que las neuronas estriatales, donde converge el sistema de transmisión dopaminérgico, tienen cambios estables en su potencial de membrana. Esto es, la dopamina al interaccionar con sus receptores membranales específicos es capaz de ejercer efectos opuestos (excitación o inhibición) dependiendo del estado biofísico de la célula. La dopamina es capaz de producir respuestas de excitabilidad neuronal cuando las celulas estriatales están parcialmente depolarizadas (up state) o de generar respuestas de inhibición neuronal cuando las células se encuentran en un estado de hiperpolarización. Los estados de excitabilidad neuronal son dependientes de la activación de los receptores tipo D1 y la entrada de calcio a la célula mediante canales de calcio específicos como los canales tipo L.

Estos datos recientes confirman que el estado funcional de las células estriatales, donde convergen los sistemas de transmisión dopaminérgico, está regulada por circuitos neuronales y sistemas de transmisión diferentes a los previamente establecidos. Es posible que la interacción y convergencia del sistema de transmisión glutamaérgica en adición al sistema dopaminérgico, modulen la actividad de estas neuronas, permitiendo que su grado de hiperexcitabilidad o hipoexcitabilidad sea dependiente de la actividad funcional de estos dos sistemas de neurotransmisión. Por tanto, su importancia es relevante para entender los mecanismos neurobiológicos que suscitan y perpetúan el estado adictivo.

Neuroadaptaciones inducidas por las drogas de abuso
La investigación del fenómeno adictivo se ha centrado, durante la última década, en las adaptaciones celulares que ocurren durante la compulsión al consumo habitual de drogas psicoadictivas. Estos hallazgos celulares y moleculares están sujetos a postulaciones hipotéticos relacionados con los eventos de recaída y búsqueda de drogas psicoadictivas. Diversos estudios neurofarmacológicos han demostrado que el cerebro de animales adictos produce patrones conductuales diferentes en relación con el cerebro de animales no adictos. Esto se debe fundamentalmente a que el cerebro ha sido alterado mediante el consumo previo de drogas psicoadictivas. Estudios recientes muestran que existen dos formas en las que ocurren o se suscitan los cambios neuroadaptativos más importantes en el cerebro adicto. El primero se basa en la contribución que produce la exposición repetida de droga de abuso. Esto es, los cambios neuroadaptativos que inducen las drogas de abuso favoreciendo el desarrollo de estados de sensibilización y tolerancia a estas. Sin embargo, bajo esta situación, el cerebro no es capaz de distinguir las consecuencias producidas entre la administración pasiva y la administración activa (o autoadministración de droga). El segundo está relacionado con las neuroadaptaciones más complejas causadas por la administración activa de la droga. Esta forma de neuroadaptación está asociada con los eventos de aprendizaje asociados al consumo de una droga de abuso, así como con las respuestas relacionadas con la expresión de conductas basadas en él habito de búsqueda de la droga. Esto implica neuroadaptaciones involucradeas en complejos procesos de aprendizaje y memoria.

Diversos investigadores están estudiando las adaptaciones celulares en respuesta a la exposición repetida de las drogas de abuso. Por ejemplo, diversos estudios electrofisiológicos realizados en el cerebro de animales sensibilizados a la exposición reiterada de cocaína han demostrado que, si bien la administración repetida de este psicoestimulante incrementa las respuestas conductuales a esta droga, el mismo tratamiento disminuye la excitabilidad de las neuronas espinales medias del núcleo accumbens. En relación con esos estudios, trabajos experimentales recientes han demostrado que en animales adictos sujetos a abstinencia de cocaína, las neuronas espinales del núcleo accumbens expresan un decremento en la densidad de la corriente entrante de Na+ y, por tanto, se produce una desviación en el umbral del voltaje de activación de estas neuronas. Esta disminución en la activación de las neuronas espinales se debe a un incremento en la fosforilación basal de los canales de Na+, eventos que parecen ser mediados mediante el incremento de la activación del receptor dopaminérgico D1, y la activación subsecuente de los sistemas de señalamiento intracelular: AMPc-PKA. Asimismo, se ha demostrado que la activación de receptores D2, también parecen modular la actividad de la corriente entrante del ion Na+, esto es, modular la actividad de los canales iónicos de Na+; sin embargo, la modulación de este receptor mediado a través de la activación de este subtipo de receptores dopaminérgicos está relacionado con la actividad y el incremento intracelular del ion calcio y por la modulación que tiene este ion en regular la actividad de otros mensajeros intracelulares como es la vía metabólica del diacilglicerol- inositol trifosfato (IP3). Sin embargo, los cambios neuroadaptativos más importantes a nivel celular y molecular, están más relacionados con la activación de los receptores D1 y D3, respectivamente, y la activación de la vía metabólica del AMPc-PKA, a nivel del núcleo accumbens, dado que estos receptores se expresan a nivel neuronal, en mayor abundancia en esta región estriatal.

Estudios relevantes con los eventos de neuroadaptatación que ocurren durante la exposición crónica a las drogas de abuso, han sido extensamente estudiados y analizados por diversos grupos de investigación. Estos grupos han demostrado que la exposición crónica a cocaína o alcaloides opiáceos en animales expuestos a esquemas de autoadministración de drogas, produce cambios importantes en proteínas intracelulares de las neuronas espinales medias del núcleo accumbens responsables de mediar y/o regular la activación del sistema de señalamiento intracelular: AMPc-PKA. Por ejemplo, estos estudios han confirmado que similarmente la cocaína o los alcaloides opiáceos tipo morfina y heroína, alteran a corto plazo, la concentración de neurofilamentos (estructuras intracelulares que permiten delinear la morfología celular, y particularmente el transporte de moléculas estructurales desde el cuerpo neuronal a las prolongaciones axonales y prolongaciones dendríticas); enzimas como la Tirosina-Hidroxilasa (TH) como a largo plazo, alteran la expresión de genes en estas neuronas. Por ejemplo, genes que resultan estar afectados en forma aguda por la presencia de cocaína en el cerebro de animales adictos son el gen denominado, C-fos, así como una variedad de proteínas que regulan la transcripción de múltiples genes, mismas que parecen estar relacionadas con el gen C-fos (acute Fos-related proteins) y proteínas de transcripción, que parecen tener una vida media mucho más prolongada que las mencionadas previamente, como son las proteínas denominadas, DFos B. Esta última proteína resulta ser única en sus propiedades: una vez inducida, permanece elevada por varios días y semanas; asimismo, la exposición reiterada de cocaína induce una elevación acumulativa de este producto genómico en las neuronas del núcleo accumbens. El hecho de que esta proteína se acumule a intervalos de tiempo prolongado pudiese estar bien correlacionado con los eventos de búsqueda de drogas que, curiosamente, se incrementan en forma importante durante las etapas tempranas durante la supresión o abstinencia de drogas de abuso.

Si bien el tratamiento repetitivo de drogas de abuso produce cambios dramáticos en la fisiología y neuroquímica de la neurona, los cambios más importantes que median el establecimiento a largo plazo del fenómeno adictivo relacionados con la compulsión incontrolada de drogas y la búsqueda de estas durante fenómenos de abstinencia, son los cambios que se dan a nivel de los genes. Recientemente se ha empezado a controlar y manipular los niveles de expresión de diferentes productos génicos, cuya expresión en mayor o menor grado parece mediar (al menos hipotéticamente) los eventos que suscitan la compulsión reiterada sobre el consumo habitual de drogas. Aunque, relativamente, parece difícil estimar el numero de proteínas que pudiesen estar alteradas en el fenómeno adictivo. Grupos importantes de investigación, han empezado a seleccionar de entre múltiples eventos celulares que ocurren durante la exposición aguda y crónica de un psicoadictivo, aquellos que pudieran tener una mayor influencia causa-efecto en la adicción. Sobre esta base, se ha podido centrar las consecuencias de manipular productos génicos, como la proteína DFos B y subunidades proteicas de receptores glutamaérgicos como la subunidad GluR2 de este receptor. Por ejemplo, mediante la construcción y generación de animales mutantes transgénicos, con capacidad de inducir y sobreexpresar específicamente a nivel del núcleo accumbens la proteína DFos B, se ha podido correlacionar que estos animales que sobreexpresan esta proteína génica, tienen mayor sensibilidad sobre el desarrollo del consumo habitual y efectos de estimulación locomotora que induce la cocaína. Estos efectos de hipersensibilidad, en estos animales transgénicos, resultan estar asociados con la sobreexpresión de la subunidad proteica del receptor al neurotransmisor, glutamato, GluR2. En adición a lo expuesto, estos grupos de investigación han demostrado, basándose en el empleo de técnicas de biología molecular, como son la transferencia de genes de expresión dentro de las neuronas del núcleo accumbens, mediante virus vectores no patógenos, que la sobreexpresión de esta subunidad proteica (GluR2), que esta proteína en animales sujetos a esquemas de autoadministración de drogas, desarrollan una hipersensibilidad a los efectos de reforzamiento y recompensa producida, por ejemplo, a psicoestimulantes del tipo cocaína.

Por tanto, a nivel molecular, podíamos en el presente, empezar a comprender que el grado de alteración de un grupo de moléculas a nivel neuronal, como las expuestas anteriormente, podía explicar las variaciones de la susceptibilidad individual a las drogas de abuso. Esto es, ¿pudiese realmente existir un patrón genético, que determinando el grado de expresión de diversas moléculas proteicas, produjera cambios en la susceptibilidad al consumo compulsivo de las drogas de abuso? El camino de la biología molecular, sin duda alguna, está centrando sus esfuerzos para precisar la explicación sobre el porqué y cómo se suscita la habituación al consumo de psicofármacos tan potentes como son las drogas de abuso.

Nota
* Investigadores del Instituto Nacional de Psiquiatría "Ramón de la Fuente"

 

 ¡Llámenos!

(55) 5008 1709


Calle Molinos núm. 20 Int. 8

Colonia Mixcoac
Delegación Benito Juárez. CP 03910
Ciudad de México. México

©2016 Liberaddictus AC

Search