La adicción y el sistema límbico

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La adicción se caracteriza por una compulsión de la búsqueda de drogas de abuso (dependencia psicológica), consumo compulsivo de las mismas e incapacidad de controlar la ingesta, y la aparición de signos y síntomas de un síndrome de abstinencia (dependencia física). El presente documento tiene la finalidad de dar a conocer algunos de los trabajos, que en el campo de la neurofarmacología, se han realizado para la identificación de los mecanismos celulares y moleculares que modulan la transición entre el consumo controlado de las diferentes drogas de uso y la pérdida de control en la ingesta. Se describen las áreas neuroanatómicas del cerebro relacionadas con los cambios adaptativos neuroquímicos y neuromoleculares que se desarrollan durante el consumo crónico de las drogas, así como los cambios neuroadaptativos que ocurren en el cerebro humano.

La adicción y el sistema límbico

Philippe Leff y Benito Antón

La adicción es una alteración crónica y recurrente que se caracteriza por una compulsión en la búsqueda de drogas de abuso (dependencia psicológica), consumo compulsivo de las mismas e incapacidad de controlar en forma limitada la ingesta de drogas y la aparición de signos y síntomas de un síndrome de abstinencia (dependencia física). Este síndrome está caracterizado por la manifestación de un estado emocional negativo (v.g. disforia, ansiedad, irritabilidad) cuando se previene el acceso a una droga o se suprime abruptamente la ingesta de ésta.

El conocimiento del complejo fenómeno adictivo, ha estado vinculado con el desarrollo científico de técnicas y metodologías que, a nivel experimental, han permitido entender con mayor precisión las áreas del cerebro, cuya actividad funcional se altera durante el desarrollo del fenómeno adictivo a una droga de abuso en particular. Así mismo, diversos estudios neurofarmacológicos, basados en el empleo de modelos animales sujetos a esquemas de auto-administración de drogas de abuso, han hecho posible la identificación de los mecanismos celulares y moleculares que intervienen y modulan la transición entre el consumo controlado de una droga psicoadictiva y la pérdida del control en el consumo de las misma. Estos modelos farmacológicos, también han facilitado la caracterización de los mecanismos neuronales que intervienen en la búsqueda y el consumo compulsivo de las diferentes drogas de abuso.

En el inicio de los años 90, diversos trabajos experimentales dentro del campo de la neurofarmacología, demostraron que una gran mayoría de las drogas de abuso (v.g. cocaína, d-anfetaminas, metanfetaminas, alcaloides opiáceos del tipo de la morfina y heroína) actúan alterando el sistema de neurotransmisión dopaminérgico, localizado en la porción rostro-medial del cerebro de los mamíferos, incluyendo el cerebro del humano. Este sistema de transmisión, está anatómicamente integrado y conectado a una región que definimos como sistema mesolímbico del cerebro. La gran mayoría de las drogas de abuso ilegal, incluyendo aquellas consideradas como de consumo socialmente permitido (v.g., nicotina y alcohol), afectan diferentes sistemas de transmisión, tales como: el sistema de transmisión dopaminérgico, serotoninérgico, noradrenérgico y GABAérgico entre otros.

El sistema mesolímbico (del Latin, limbus, borde), definido inicialmente como el lóbulo límbico, fue descrito por el anatomista francés Paul Broca, quien detalló la circunvolución que esta estructura adopta en forma de anillo alrededor del tallo cerebral, en la porción medial del cerebro, que es considerada filogenéticamente por los neuroanatomistas como la corteza cerebral primitiva. En 1937, Papez sugirió que dicha estructura anatómica está conformada por una red de circuitos neuronales que delinean el sustrato neuroanatómico de las emociones. Así mismo, estos circuitos están conectados con estructuras como el hipotálamo, corteza cerebral, hipocampo, el giro del cíngulo, fornix y el tálamo; se comunican y se conectan recíprocamente a través de diferentes circuitos neuronales (Circuito de Papez).

En forma integral, la conexión funcional entre estas estructuras cerebrales modulan una serie de actividades cerebrales complejas. Por ejemplo, las emociones y diversos estadios afectivos (conciencia emocional), son generadas inicialmente en estas estructuras y posteriormente en áreas de procesamiento cognoscitivo (áreas neocorticales). Aunque esta hipótesis funcional está basada en la relación entre estructuras cerebrales y la génesis de las emociones y fue bien aceptada por los neurobiólogos, existían diversas inconsistencias experimentales en la relación de eventos neurofisiológicos que no podían ser explicados a partir de la restricción anatómica del sistema límbico descrito por Papez.

Estudios subsiguientes a este investigador lograron expandir el conocimiento neuroanatómico del sistema límbico. Así, se identificaron otras estructuras anatómica y funcionalmente relacionadas con las inicialmente descritas por Papez, que incluyen subregiones del hipotálamo, el área septal, el núcleo accumbens (región del estriado ventral), áreas neocorticales (corteza frontal y prefrontal) y el núcleo amigdalino. Además, diversos estudios neuroanatómicos han demostrado una directa y extensa conexión entre áreas neocorticales (áreas de asociación cortical) con la formación hipocampal, la amígdala y núcleo accumbens. De esta forma, las áreas anatómicas que conforman el sistema límbico, y que intervienen en el procesamiento de las emociones en el cerebro de los mamíferos --como son la amígdala, el núcleo accumbens, el hipotálamo, entre otras-- están conectadas a estructuras (v.g., hipocampo y la corteza del lóbulo temporal) relacionadas con la formación y consolidación de eventos de memoria y aprendizaje; así mismo, resultan formar conexiones con la neocorteza, donde se procesan diversas y complejas funciones de asociación.

Resulta aún más interesante el hecho de que estas áreas neuroanatómicas del cerebro, incluyendo algunas subrregiones del sistema límbico (como la porción ventral del núcleo acumbens, la estría terminalis y el núcleo central de la amígdala), están altamente relacionadas con los cambios adaptativos neuroquímicos y neuromoleculares que se desarrollan durante el consumo crónico de las drogas de abuso. Por consiguiente, estas áreas neuroanatómicas representan el sustrato neuroanatómico común, donde las drogas de abuso ejercen sus acciones de reforzamiento.

También se ha identificado la alteración funcional de circuitos neurotransmisores específicos durante la adicción. Por ejemplo, uno de estos circuitos es el sistema de transmisión dopaminérgica mesocorticolímbico, el cual está conformado por fibras nerviosas que nacen en una región localizada en la porción medial y basal del cerebro (mesencéfalo) conocida como área ventro-tegmental (VTA), las cuales inervan una subestructura del sistema límbico conocido como el núcleo accumbens (NA), de donde se proyectan nuevas conexiones nerviosas a la corteza prefrontal, amígdala e hipocampo.

Existen diversos estudios farmacológicos que demuestran que la administración aguda o crónica de cualquier tipo de droga psicoadictiva es capaz de alterar este sistema neuronal, en forma directa o indirecta, incrementando en forma importante la concentración extracelular de dopamina en el núcleo accumbens. El incremento extracelular de este neurotransmisor, produce una sobreestimulación de receptores dopaminérgicos (del subtipo D1/D3) y la subsecuente hiperexcitabilidad de las neuronas dopaminérgicas en esta región mesolímbica. Estos eventos neuroquímicos promueven el desarrollo gradual del fenómeno de dependencia física y psicológica, inducidos por los efectos de reforzamiento y recompensa que inducen los mismos psicoadictivos. Así mismo, los cambios neuroadaptativos que se establecen a largo plazo en un síndrome adictivo, están comúnmente asociados a los cambios conductuales y de personalidad relacionados con la búsqueda compulsiva de las drogas de abuso y el consumo incontrolado de las mismas.

El consumo de drogas de abuso a largo plazo produce invariablemente cambios permanentes en diversos sistemas de transmisión, en adición al sistema dopaminérgico antes mencionado; aunado a ello, se han logrado identificar cambios morfológicos importantes en las neuronas que integran dichos sistemas. Los cambios neuroadaptativos progresivos que ocurren en el cerebro humano durante la adicción crónica, están altamente relacionados con los mecanismos neuronales que regulan las formas más simples de memoria y aprendizaje. De hecho, se ha observado que las neuronas que conforman el sistema límbico del núcleo central y basolateral de la amígdala y el núcleo acumbens, guardan los mismos principios funcionales que rigen y regulan la formación de procesos de memoria y aprendizaje a nivel celular.

En este contexto, diversos trabajos neurofisiológicos han demostrado, en animales experimentales sujetos a paradigmas de auto-administración de drogas de abuso, la existencia de diferentes grupos neuronales localizados en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, los cuales incrementan su actividad neuronal segundos antes y minutos después de la administración intravenosa de diferentes sustancias adictivas (v.g., cocaína y heroína). Estos resultados experimentales, demuestran que diferentes circuitos neuronales comprendidos dentro del sistema límbico, así como las neuronas operantes que conforman estos sistemas de transmisión, son capaces de responder en forma anticipada al consumo de una droga; eventos que bien pudiesen estar relacionados con las conductas de reforzamiento asociadas a la búsqueda y consumo compulsivo de las drogas adictivas en los individuos, así como con los mecanismos neurobiológicos de recompensa que generan la sensación de bienestar posterior al consumo de las mismas.

Resulta intrigante el hecho de que las mismas neuronas que responden a la administración de psicoestimulantes (v.g., cocaína) e incrementan su actividad eléctrica durante su infusión (vía intravenosa), responden paralelamente a estímulos físicos como son la luz y el sonido, mismos que son empleados por los sujetos humanos adictos como potentes inductores del reforzamiento de conductas estereotipadas, asociadas a la búsqueda y al deseo compulsivo por el consumo de una droga de abuso.

En conjunto, todos estos resultados demuestran, a priori, que las neuronas involucradas en los sistemas de neurotransmisión moduladores del fenómeno adictivo, aprenden a relacionar eventos del medio ambiente con respuestas de reforzamiento y recompensa que inducen las drogas de abuso durante su consumo habitual. Adicionalmente, el sistema de transmisión dopaminérgica mesocorticolímbico parece no solamente mediar los efectos de reforzamiento y recompensa a estímulos reforzantes naturales (v.g., comida y sexo) y estímulos reforzantes patológicos (drogas de abuso), sino que además, parecen facilitar a un organismo a reconocer y asociar estímulos reforzantes con los eventos que transcurren en un medio ambiente.

Esto es, la secreción neuronal de dopamina parece regular, y quizá facilitar de alguna manera, la formación de asociaciones entre la información previa que induce un estímulo reforzante con la sensación de placer, recompensa o aversión, que el mismo estímulo produciría posteriormente. De esta forma, el sistema límbico y los circuitos neuronales que lo integran, parecen estar más involucrados en el aprendizaje de asociación entre los diferentes estímulos reforzantes, presentes en un medio ambiente con los efectos de placer y recompensa que estos mismos producen en un organismo o un individuo. Estos eventos neurobiológicos, son resultado de la forma en cómo las neuronas dopaminérgicas operan, codificando la contingencia temporal entre estímulos condicionantes y estímulos no condicionantes, detectando la posible ocurrencia o la posible omisión del efecto de recompensa inducido por el estímulo reforzante representado por la droga psicoadictiva.